我科学家解析自身免疫性疾病分子机制

不明原因反复发烧 可能是基因突变在“捣乱”

他直言,设计过程没有灵感,可能一个月都设计不出一个满意的作品;灵感有了,可能几笔就能设计出一个完美的零件。“现在在吉林省,自己设计机架和零件的人不多,我可以为有特殊需求的人做定制设计。”

接下来几年,汇源的发展如日中天,逐渐成了国民品牌。直到2008年,汇源从高峰开始走向低谷。

谈到自己和无人机的缘分时,王铁霖打开了话匣子。他告诉记者,自己的第一台无人机是在高三时妈妈送的,那是一架四旋翼无人机,他非常喜欢。

当汇源果汁度过危机稍有起色的时候,1996年,朱新礼做了个大胆的决定,斥资7000万元中标央视新闻联播5秒标版广告权。

此前据裁判文书网显示,招商银行9月20日向法院申请诉前财产保全,请求查封、扣押、冻结被德源资本持有的股权、银行存款及其他价值共计人民币约41亿元。

这种悠哉优哉的日子在2008年出现转折。当时被美国可口可乐公司看中,打算斥资179.2亿港元(相当于汇源当时的两倍溢价)收购汇源果汁全部股份。后来因为涉嫌垄断,被商务部叫停了这次并购。

2019赛季中超联赛已经结束超过两周了,等到东亚杯赛事结束,大部分球队就要开始投身2020赛季的备战之中,但是一些相关的问题却迟迟没有确定,这也让中超各个俱乐部大呼着急。其中就包括国足主帅的问题,而东亚杯最后一战如果取胜,或许会确定李铁的地位。

此外,12月11日,招商银行因金融借款合同纠纷,起诉中国德源资本(香港)有限公司(下称 “德源资本”)。而朱新礼也是这家公司的董事、有权代表人。

“现有的情况是,在正式治疗前,临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说,自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治,但找到致病机理对症下药后,患者通过定期用药也能正常工作、生活。

回顾汇源果汁董事长朱新礼的创业历程,还颇具传奇色彩。

汇源果汁:昔日标王终究跌落神坛

↑朱新礼今年4次被列入限制消费人员名单。中国执行信息公开网

从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变,导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症,加之其遗传性特点,不少幼小生命降生后不久,就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。

自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕,20多年来,学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究,有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。

“在正常情况下,这种蛋白会被切割,不会引起炎症反应;而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高,进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加,引起炎症因子的释放,导致炎症反应。”周青介绍道,正如打蛇打七寸,要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点,RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段,不再具有激酶活性。”

↑超市售卖的汇源100%果汁位置并不显眼

早在20世纪初,作为自身炎症性疾病的一种,家族性地中海热(FMF)就已见诸报端,直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV,人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来,学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。

而近日汇源果汁再次引发关注的原因是,在去年4月曾因一笔违规贷款被港交所责令停牌。根据相关函件,如果汇源果汁不能在2020年1月31日前完成股票复牌条件,将启动退市程序。

“当前,学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索,本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病,后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因,完善致病基因的家族谱系。”周青表示。

↑汇源果汁成都公司后门上的名称已经模糊不清

2019年2月1日,汇源果汁发布公告,阎焱请辞非执行董事、提名与薪酬委员会成员以及本公司策略及发展委员会成员,原因是在向董事会提出贷款问题近一年后,有关问题仍然不明确且尚未解决;同日,吴晓鹏因事业发展计划请辞行政总裁。

“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子,参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程,由于细胞的‘生死’平衡被打破,患儿体内炎症因子水平异常升高,并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示,团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施,提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型,这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。

“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病,已有约40种致病基因被发现,除了周期性、反复性发烧外,还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道,国内也有很多不明原因的发烧病例,一般被认为是感染引起的,很少与遗传病联系起来,所以在治疗上以抗生素类药物为主,却并无疗效。

朱新礼:从励志企业家到老赖,天塌下来了么?

“面对庞大的病人群体,探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示,在层出不穷的“基因奥秘”面前,不仅需要有顶尖的技术支持,更需要社会多方面的联合力量,共同推动科研和临床的发展,造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。

近日,浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示,通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析,他们首次发现,人类受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)变异可以导致自身炎症性疾病,并为该患儿找到了致病机制,有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。

最终法院裁定冻结德源资本银行存款1年,查封动产期限2年,查封不动产、冻结其他财产权期限3年。

王铁霖表示,是父母和学校老师们的支持和鼓励给了他专心研究无人机的动力。谈及未来,他希望自己可以把爱好发展成事业。“希望有一天可以把我设计的机架和零件卖到世界各地,我也希望可以参加更高规格的比赛,磨练自己。”(完)

王铁霖正在实验室进行组装。刘栋 摄

此前,国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。

“厂子已经拆掉了,卖给了地产开发商。”中午时分,门卫李大爷正在吃着自己煮的青菜。抬头望去,昔日300多亩的汇源果汁成都公司空无一人,只有杂草和星星点点凌乱种下的蔬菜在风中摇曳。

据介绍,人体正常情况下,全长的和切割的RIPK1并存,不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内,全长的RIPK1蛋白比例提高,切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中,科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变,使得原本应该被切割的它“毫发无损”,仍然处于全长蛋白状态,就像做了个整容术,“切割机”认不出来也就无从下手。

红星新闻记者12月13日在商场货架看到,目前果汁产品被统一和美汁源牢牢占据着,很难找到汇源果汁踪影。而美汁源正是可口可乐公司推向中国的果汁品牌,在2008年时并不知名。

“我们去年收治的一位小患者,在没有感染的情况下,反复周期性发烧,接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因,传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者,他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病,而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后,医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。

中国香港队也并非十足的鱼腩,近两年提高了不少。首场即便是面对韩国队,他们也表现得相当顽强,最后只是因为两粒定位球失分,后防线的整体防守能力还算不错。而从近些年对阵情况来看,中国队同中国香港队交手6次,战绩为4胜2平保持不败,不过最近两次,国足都被中国香港队0比0逼平。相比此前日本和韩国两个对手,中国香港队的实力要稍微弱一点,因此国足选拔队很有希望在今天下午迎来东亚杯的首胜。值得一提的是,此前因伤缺席两场比赛的韦世豪有望在本场比赛中登场亮相。

从2008年,汇源果汁业绩开始持续走低,2014年、2015年出现连续两年亏损,股价从14元跌到了1元。

↑汇源果汁成都公司闲置多年,有些地方种着蔬菜

在学校里,很多同学都特别喜欢观看王铁霖演示操控无人机。弹射、翻转……王铁霖总会用熟练的手法控制着无人机变换各种动作。

2008年时,可口可乐打算以两倍溢价收购汇源果汁。当时商务部以反垄断为由拒绝了。彼时,汇源估值已经达到36.36亿美元,收购失败后,汇源果汁便一蹶不振,股价也从14元跌到了1元。

红星新闻记者查询中国执行信息公开网发现,因债务问题,朱新礼今年已经4次被限制高消费,1次被列入失信被执行人名单。

东亚杯上,李铁率领临时拼凑的国足选拔队面对日韩,场面上不占优势的情况下,都是仅以1球落败,换句话说,同样是输球,0比1要比0比3好看很多,所以舆论开始普遍看好李铁执教国足。其实李铁与李霄鹏一样,都是米卢时代国足的主力球员,在2001年十强赛表现突出,打过世界杯。但李铁曾在英超留洋,且是球队主力球员,退役后在恒大成为里皮助手。而从队员的心理调节上,似乎李铁也有着自己的一套办法,对阵韩国队的半场表现不佳,李铁在更衣室批评了球员,下半场就表现得比上半场好很多。

“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说,由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割,这样一来,它就持续处于激活的状态,导致更多细胞的凋亡和坏死,细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放,增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。

12月2日,天津市第三中级人民法院发布限制消费令,限制朱新礼乘坐飞机、高铁、购买不动产、旅游度假、子女就读高收费私立学校等。原因是在与民生金融租赁股份有限公司的融资租赁合同纠纷一案中,因未在指定的期间履行生效法律文书确定的给付义务。

可是当时公司生产的浓缩苹果汁在国内并没有市场,国人也没有消费这种产品的习惯。1994年初,在公司最艰难的时候,朱新礼只身一人前往德国慕尼黑参加食品展销会,没钱吃饭,就在宾馆里用背来的山东煎饼充饥。熬到最后一天,终于遇到瑞士一家买主,拿下了500万美元的浓缩苹果汁出口订单。此后,汇源浓缩果汁相继出口到30多个国家和地区。

“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡

已经结束的两场比赛,董学升一直以中锋身份出战,最后一场李铁应该会继续让其首发踢中锋,韦世豪若能出场将和曹赟定分列左右。两连败之后,球员们对于最后一场比赛也是抱定了必胜的决心,队长于大宝就表示,“与中国香港队的比赛‘必须拿下’。”

王铁霖娴熟地控制着穿越机。刘栋 摄

“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系:一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧,伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示,该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说,团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果,都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。

也正是在1994年10月,朱新礼带领30人的队伍来到北京创办了北京汇源食品饮料有限公司。如今,朱新礼的户口也早已迁到了北京,据称在公司招人时他比较偏爱山东户籍。

此前的1月11日,崔现国因达到退休年龄而辞任执行董事职务,同日许清流辞任非执行董事;1月21日,赵亚利(女)因其他工作职责请辞独立非执行董事及策略及发展委员会成员职务;1月28日,梁民杰因个人原因请辞独立非执行董事。

“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病,意味着能够对症下药。”周青介绍道,团队研究进一步发现,皮肤成纤维细胞内,RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调,细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高,活性氧(ROS)含量低,这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示,为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性,患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。

朱新礼后来回应,他是想借助美国可口可乐公司在全球170多个国家的销售链,将中国农产品推向全球。可口可乐25亿美元注资将作为他推动大农业发展的启动基金。“最终事情走向了反面,可以说中国老百姓们太爱汇源了。”

从实践角度来说,朱新礼的命运与汇源是紧密相连的。

此前,北京市第三中级人民法院(2次)、北京市顺义区人民法院已发出三次内容一致的限制消费令,分别因以下案件引起:2月20日立案执行国民信托有限公司申请执行的公证债权文书案、6月12日立案执行无锡市明珠电缆有限公司申请执行的单位票据纠纷一案、6月18日立案执行北京农投商业保理有限公司申请执行的公证债权文书一案等。

然而,在一次飞行时,这架无人机摔坏了,王铁霖便尝试自己进行维修并组装。也就是从那时候开始,王铁霖对组装无人机产生了浓厚的兴趣。

在转型过程中,汇源果汁近6年换了5名CEO。今年已有6名高管相继离职。

据了解,由于自身炎症性疾病症状涉及多系统,多种表现并不特异,患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室,更由于对该病症的诊断手段缺乏,临床医生认识不足,许多患者长期被误诊或者漏诊。

1983年,朱新礼31岁时被选为东里东村的村委会主任,后来又读了大学到沂源县任外经委副主任。期间,朱新礼一直没有脱离农业,并号召农民不种庄稼种葡萄,还因此(不种粮食)受到了县长点名批评。

遗憾的是,在同韩国队比赛前两天的训练中,韦世豪出现了肌肉轻微拉伤的情况,随后还缺席了球队的赛前训练;出于对球员的保护,与韩国队的比赛,韦世豪依然没有上场。最后一轮对阵中国香港,成为李铁以及这支球队最后的救赎,近两日的训练,韦世豪都跟随球队一起完成了常规训练,他的伤病已基本无碍,与中国香港队的比赛,他的出场将增强球队的攻击力。

(山东商报)返回搜狐,查看更多

在经历了“卖身”可口可乐失败后,汇源果汁销售业绩不断下滑,在2014年出现首次亏损。近年来,汇源集团按照创始人朱新礼的“生态农业”构想艰难“前进”。2019年4月,汇源果汁再次“卖身”,拟与天地壹号“联姻”成立合资公司来拓展市场,但不到三个月,双方就宣布计划终止。

李铁在赛季结束之后接手国足选拔队,单是从球队的定位来看,人员上就没有集中国内最好的球员。而队中球员是李铁打电话一个个邀请的,在中超结束处于间歇期的情况下,李铁能够做到这一点实属不易。东亚杯上国足选拔队连续输给日本和韩国,尽管让球队备受质疑,但是从两场比赛看,李铁虽然无法提高国足球员的技术,但却能让这帮选拔球员在球场拼命。

朱新礼于1952年5月出生在山东省沂源县东里东村。年轻时候,在山村里长大的朱新礼觉得开车可以改变命运,便只身来到临沂机械技校学习驾驶技术。1980年,朱新礼承包了沂源县的一辆“解放”牌汽车,赚了5万块钱。

近几年,汇源果汁也在向朱新礼的“大农业”构想艰难转型。但现实并不理想。

据相关资料显示,朱新礼1992年受到改革开放浪潮鼓舞,辞去了沂源县外经委副主任职务,下海创办了淄博汇源有限公司,这便是汇源集团的前身。

18日,李铁带领的国足选拔队将迎来东亚杯的最后一战,对手是中国香港,此前的两连败也让李铁最后一战颇有压力。从11月14日深夜里皮宣布辞职至今,国足无帅已经持续了超过1个月的时间,在这段日子里,本土少帅李铁和李霄鹏成为了热门人选,尽管李铁在东亚杯上战绩不佳,但是在国足主帅上李铁的优势逐渐凸显。有分析认为,李铁在今天战胜中国香港,国足帅位就将向其倾斜,一旦失利,将会直接下岗。记者曹红芳

从现实来看,李铁接手的是个烂摊子,中国足协没有给东亚杯下达明确的目标,说明足协对于球队的能力也非常清楚,所以指望李铁在短时间内提升国足选拔队的技战术能力是不现实的。但是从李铁对于比赛的投入来看,还是值得肯定的,前两场对阵日韩的比赛,李铁在场边喊着指挥完了全场比赛,这给球迷留下了深刻的印象,恨不得自己上场去踢,这也使其得到了舆论的普遍支持,因此有分析认为,鉴于足协方面此前对国奥队的换帅操作,目前看来李铁也许已经很接近国足帅位了。

裁判文书网上,近年来涉及到朱新礼的案件也多达10条,涉及到与汇源有关的多个合同、债务纠纷。

要知道,这个数字已经超过了汇源果汁当年的销售额。与那些同时期的“标王”(如孔府宴酒、秦池酒业、步步高VCD等)相比,汇源果汁同样经历了短暂的辉煌,并持续了更长时间。“有汇源才叫过年呢”、音乐版“汇源果汁”也成了一代人的广告记忆。

实验团队发现,该患儿体内的RIPK1基因发生了突变,导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化,使得RIPK1无法被正常切割,这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式,使其活性增加,在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。

面对各种债务危机,朱新礼的大农业构想只剩下空壳。去年8月,面对外界质疑,朱新礼曾回应,汇源果汁净利还在增长,债务控制在合理范围,“天没有塌下来”。

科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中,均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高,特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现,携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感,会释放更高水平的炎症因子,同时更趋向于细胞死亡。

那么汇源果汁目前生产情况怎样呢?红星新闻记者12月13日也来到了汇源果汁成都分公司打探。让人颇感意外的是,曾经繁忙的经营车间现在已是杂草丛生,只有门口的“汇源果汁”公交站牌还能感受到这家企业当年的影响。

终于在4月26日,汇源果汁迎来了一次转机。当时宣布与天地壹号“联姻”成立合资公司,来拓展汇源果汁饮料市场。根据公布的框架协议,天地壹号等以现金方式向潜在合资公司出资人民币36亿元,占股60%;汇源果汁则以资产出资方式出资24亿元,其中就包括汇源果汁的商标。

目前,王铁霖已经完成了铁锚三代穿越机机架。“它的加速能力特别强,推重比特别大,安装完零件后,两秒就能达到每小时180公里的极速。”

可是谁也没想到,朱新礼后来从农村励志企业家变成了失信被执行人。

从患者体内发现基因突变位点

接连挑战日韩,李铁率领的国足选拔队遭遇东亚杯两连败,但是还是有分析认为,当下这支国足似乎只剩下了“态度”,但李铁能做到这一点,拿到了不少印象分。

上大学后,王铁霖接触到了穿越机,也就是专业的竞速无人机。痴迷这个领域的他,开始慢慢自学3D打印技术和SolidWorks三维建模,自己设计喜欢的穿越机机架和零件。“通过上网看视频、查阅资料来学习这方面知识,学校老师知道我对这方面感兴趣也给予了很大帮助。”王铁霖一边说着一边拿出了自己绘制的图纸。

在这项研究中,科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制,于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上,对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路,已经研发出多种不同的生物抑制剂。

让潜藏的“罕见病”无处遁形

自身炎症性疾病虽被称为罕见病,但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说,自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎(DADA2)病例研究,刚开始只有9个病人,但是论文发表后,全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算,可能有将近几十万病人。”